FDA批准的新分子Durlobactam及其合成路线

2023年5月18日美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Innoviva公司的细菌性肺炎药物Xacduro（注射用舒巴坦；注射用杜洛巴坦）；再鼎医药（Zai Lab）在2018年4月与Entasis公司达成合作，获得了该药在亚太地区（含日本）的独家开发和商业化权利。

Xacduro由舒巴坦和杜洛巴坦组成，两者英文名分别为sulbactam和durlobactam，其中durlobactam是新分子实体。舒巴坦是一种结构上与青霉素相关的药物，它负责杀死鲍曼不动杆菌，而杜洛巴坦则保护舒巴坦不被鲍曼不动杆菌产生的酶降解。

Xacduro通过静脉输注给药。这种静脉注射疗法是首个用于该适应症的病原体靶向疗法。Durlobactam（DUR,曾命名ETX2514）是Entasis公司开发的新型广谱A、C、D类β内酰胺酶抑制剂。

鲍曼不动杆菌是一种革兰阴性细菌，可引起严重感染、死亡率高，已成为许多全球性疾病爆发的原因并呈现日趋严重的抗生素耐药问题，致使治疗方案受到极大限制。舒巴坦（SUL）是一种广谱β内酰胺类药物，对鲍曼不动杆菌具有内在活性。然而目前，β内酰胺酶介导的对舒巴坦的耐药性广泛存在，使其普遍无效。
临床前研究显示，durlobactam可抑制鲍曼不动杆菌中常见的β-内酰胺酶，从而恢复舒巴坦的抗菌活性。

FDA的批准取决于3期ATTACK试验(NCT03894046)，该试验发表在了《柳叶刀传染病》杂志上。该试验评估了Xacduro与粘菌素在确诊为鲍曼醋酸钙不动杆菌医院获得性细菌性肺炎、呼吸机相关细菌性肺炎、通气性肺炎或菌血症患者中的疗效；大多数患者的初始感染是肺炎。


结果显示，Xacduro在耐碳青霉烯类不动杆菌感染患者的28天全因死亡率的主要终点方面在统计学上不劣于粘菌素。Xacduro组的死亡率为19.0%，即63例患者中有12例；粘菌素组的死亡率为32.3%，即62例患者中有20例。


此外，观察到临床治愈率的统计学显著差异；Xacduro组为61.9%，粘菌素组为40.3%。临床治愈被定义为初始时出现的体征和症状完全消退或显著改善，并且没有新的症状，因此不需要额外的革兰氏阴性抗菌药物治疗。


至于安全性，接受Xacduro治疗的患者与接受粘菌素治疗的患者相比，观察到肾毒性在统计学上显著降低，Xacduro组肾毒性率为13%，粘菌素组肾毒性率为38%。报告的最常见不良反应是肝功能检查异常、腹泻、贫血和低钾血症。

Dorlobactam合成路线介绍如下

路线一.

路线二

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