非唑啉坦Fezolinetant的合成路线

Fezolinetant（非唑啉坦）是一种选择性神经激肽 3 (NK3) 受体拮抗剂，是成为first-in-class的非激素治疗选择。美国食品药品监督管理局（FDA）已于5月12日批准VEOZAHTM（Fezolinetant 非唑啉坦）每日一次45毫克用于治疗因绝经引起的中度至重度血管运动症状（VMS）。VEOZAH是第一个获批用于治疗因绝经引起的VMS的非激素性神经激肽3（NK3）受体拮抗剂。

Fezolinetant 非唑啉坦的结构式如下：

CAS: 1629229-37-3
分子式:C16H15FN6Os
分子量:358.393

Fezolinetant 非唑啉坦的有机合成逆合成分割如下：

Fezolinetant 非唑啉坦的合成路线如下：

非唑啉坦fezolinetant合成步骤二

将经烘烤（115℃）的碳酸钠（18.6克，98毫摩尔，2.25当量）置于一个500毫升的圆底烧瓶中。圆底烧瓶中回填氩气，然后用橡胶隔膜盖住。加入4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-2-酮 (20.6克，78毫摩尔，1当量)在无水DCM(250毫升)中的溶液，然后分次加入四氟硼酸三乙酯(18.6克，98毫摩尔，1.25当量)。此后，反应混合物在RT下进一步搅拌1小时，然后用水（250毫升）稀释反应混合物。水层用DCM（3 x 150 mL）提取。合并有机层，在MgSO4上干燥，过滤并减压浓缩。然后在硅胶柱（EtOAc）上纯化粗制的化合物，得到所需的产品 1429560-52-0 ，为橙色油状物。产量：13.2克，58%。LCMS： P＝93％，保留时间＝1.8分钟，（M＋H＋H2O）＋：311；1H-NMR（CDCl3）：δ7.23（d，J＝8.8Hz，1H），6.48（d，J＝8.8Hz，1H），6.44（s，1H），4.02（m，2H），3.92（s，3H），3． 91（s，3H），3.86（d，JAB=14.0 Hz，1H），3.46（d，JAB=14.0 Hz，1H），3.44（m，2H），3.10（m，1H），2.79（m，1H），2.32（m，1H），1.35（d，J=6.8 Hz，3H），1.24（t，J=6.0 Hz，3H）。

非唑啉坦fezolinetant合成步骤三：
将中间体（1429560-52-0）（490毫克，3.04毫摩尔）和化合物（i）（1.0克（87摩尔％1.3含量），2.97毫摩尔）放入MeOH中，将反应混合物在55℃至70℃的温度下搅拌6小时至8小时。通过TLC认为反应已经完成。旋蒸反应混合物，然后在硅胶柱（DCM：MeOH）上纯化，得到1.13克(97%产率)的化合物(1429558-79-1)，为黄色油状物。 26（d，1H），6.48-6.49（2H），4.50（m，1H）， 4.30（m，1H）， 4.09（m，1H）， 3.94（d，1H），3.80（s，6H）， 3.61（d，1H）， 3.22（m，1H）， 2.75（m，1H）， 1.72（d，3H）；质谱分析（M+H = 390，2M+Na = 801）。手性LC（柱子：Chiralpak IC，250 x 4.6 mm - 洗涤剂：MTBE/MeOH/DEA 98/2/0.1）99.84 %。

非唑啉坦fezolinetant合成步骤四：
脱保护，得到化合物(1682610-44-1)
将上述制备的中间体(1429558-79-1)(1.05克，2.7毫摩尔)溶解在DCM中，用NaOH溶液洗涤。有机相被干燥，然后在RT加入TFA（1.56毫升，2.3克，7.5当量）。所得溶液在RT搅拌2小时，用TLC监测反应。反应完成后，向反应混合物中加入水，过滤沉淀物并用水清洗。分离两相，通过加入20％的NaOH溶液将水相的pH值调整到13。然后向水溶液中加入NaCI，再以DCM提取。在减压下蒸发有机相，得到504毫克的化合物(1682610-44-1)(78%产率)。
H NMR（ifc-DMSO）：δ（ppm）4.42（m，1H），4.10（m，2H），3.0（m，1H），2.82（m，1H），1.46（d，3H）
13C  NMR（ri6-DMSO）：δ（ppm）174.8，173.4，156.2，145.0，48.1，45.7，40.7，19.1。质谱分析（M+H=240，2M+Na=501）。

非唑啉坦fezolinetant合成步骤五：酰化和重结晶
将中间体(1682610-44-1)(450毫克，1.88毫摩尔)溶于DCM，然后加入饱和aq.NaHCOa，将混合物搅拌30分钟。在室温下向该混合物中滴加4-氟苯甲酰氯(v)(220pL，1当量)。反应在室温下搅拌，从约20分钟到过夜，并通过TLC监测反应进展。反应完成后，两相分离，有机相用水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并减压蒸发，得到745毫克粗制的非唑啉坦1629229-37-3（产率110%）。粗品在硅胶柱上用MeOH : DCM纯化，然后在最终分析前进行结晶（EtOH/HiO）。
H NMR（ί/ό-DMSO）： δ（ppm） 7.60（m，2H）， 7.33（m，2H）， 5.73（m，1H）， 4.68（dd，1H）， 4.31（m，1H）， 4.06（m，1H）， 3.65（m，1H）， 1.61（d，3H）
13C NMR（cfe-DMSO）：δ（ppm） 174.4， 173.5， 168.7， 163.7， 161.8， 154.1， 144.9， 131.6， 129.5， 115.5， 44.7
手性纯度（LC）（柱子：Chiralpak IC，250 x 4.6 mm - 洗涤剂：正己烷/EtOH/DEA 80/20/0.1）>99.9 %。

备注：原合成是氘代fezolinetant非唑啉坦的合成。翻译中已忽略。

其中涉及到的关键中间体：

参考文献：

1. WO2014154895 - NOVEL N-ACYL-(3-SUBSTITUTED)-(8-SUBSTITUTED)-5,6-DIHYDRO- [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINES AS SELECTIVE NK-3 RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHODS FOR USE IN NK-3 RECEPTOR-MEDIATED DISORDERS

2. WO2019012033 - DEUTERATED FEZOLINETANT