工艺研究依据的几个方面总结

• 物料成本（需要加上处理三废的成本）
• 加工成本
• 完整方程式书写
• 工序和设备匹配
• 杂质和收率

物料成本

• 假设实验的实验结果符合预期，能得到结论吗？
• 假设实验的实验结果不符合预期，能得到结论吗？
• 如果不能得到结论，这个实验可能没必要做。
• 降低，活干了，有结果，没结论，发生的概率

• 不对称还原羰基，起始原料1制备中间体I
• 模拟实验投料和假设收率的物料成本表对比如下
• 催化剂采用0.1eq.，收率95%，物料成本817元/kg
• 催化剂采用0.05eq.，收率80%，物料成本751元/kg

• 不对称还原羰基，如果分离收率做到95%，已经很高了。
• 但是相比分离收率80%，物料成本还是偏高，试问采用0.1eq.催化剂用量的实验，还有必要做吗？
• 小编觉得没必要做的，工艺研究的根本目的不是质量控制，是成本目标。
• 小编：先有物料成本表，再有实验执行，对着成本表进行工艺设计。
  

• 化合物11制备化合物12

• 采用1eq.3-碘环氧丁烷收率65%，采用2eq.3-碘环氧丁烷收率78%，
• 工艺没有采用收率高的投料量，因为3-碘环氧丁烷的价格高于化合物11，结合物料成本表信息，收率65%的物料成本更低
• 参考文献https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00477
• 小编：先有实验执行，再有核对物料成本表，对着成本表进行工艺选择。
  

• 不是工艺研究差不多了，算一下物料成本，而是常用物料成本表，包括溶剂的筛选（尤其API价格不贵的项目），实验前演练一下，实验后计算一下。
• 依据成本表进行工艺设计，依据成本表进行工艺选择
• 工艺研究依据杂质控制，提高收率，本质是控制物料成本，因为物料价格问题，收率高低细微差别左右不了物料成本。

工艺研究之加工成本

• 加工成本相比物料成本，依据性弱一些，但是对于原料药附加值不是很高的项目，加工成本格外重要。

• 操作复杂性，非难易性，是加工成本被低估的重要组成部分。

依据数据进行操作控制

• 操作的目的性，数据呢？

• 操作成本和收率成本那个更划算？

• 潜意识的降低风险操作，实际上是否有意义？

加工成本的内容

单元操作

• 投料，升温，保温，监控，降温，淬灭，萃取、浓缩、过滤，淋洗，干燥等

• 能否连续投料（兼顾质量）

单元操作工时

• 减少操作时间，加料时间减少，反应时间减少、中控次数少，干燥时间少…

单元操作谨慎

• 高温，深冷，特殊易燃易爆有毒的危险物料（产生和使用）

• 多个关键工艺参数

单元操作设备

• 反应釜有效使用率（最大体积和最小体积），反应设备种类和个数（反应釜、离心机、过滤器等），检验设备需求（液相、气相等）等

举例分析一

• 淋洗操作，实验室很容易，耗时也很短，可能几分钟的事，但是车间可不是这么回事，如果淋洗溶剂需要预冷，更需要耗时，也可能需要额外设备。

• 为什么淋洗？

• 洗涤杂质、洗涤溶剂降低干燥压力、洗涤溶剂降低干燥导致的粒径分步不均，洗涤产品（要母液），还有吗？

• 如果不能实现实质目的，何必淋洗？不是有过滤操作就必须有淋洗的。

举例分析二

• 收率和加工成本，为了萃取一点产品，需要二次分液，加工成本和收率提高一点，哪个更核算，

• 原料转化剩余5%，为了降低到1%，需要耗时很久，反应釜多运转几个小时，哪个成本更核算。

• 以上两点，主要集中在API价格不高的项目。

举例分析三

• 类似淋洗的实质目的，是不是有些操作就是潜意识的操作，没有数据支持，有的经过风险评估，可以保留对应操作，但是有的操作的确是在消耗加工时间，增加加工成本。

举例分析四

• 多使用一种物料，就会多一种QC检验。

• 多个活性炭使用，清洁很难受，废液多很难受

• 筛选物料的分子量如何，原子经济利用率如何？
• By-product，对设备是否有特殊要求，对反应转化是否有影响？
• 例如HATU的使用，是不是原子经济利用率很低，物料的副产物是什么？如何去除？
• 例如碳酸钾为碱的反应，是不是有水产生，对反应转化是否有影响？
• 永远不要低估小分子在工艺中的角色，例如水、醇、二氧化碳、氯化氢等

• 试剂有效利用率如何？
• 例如溴代反应，二溴海因和NBS理论需要多少？二溴海因贡献第一个溴后，贡献第二个溴时，反应速率是否受到影响？
• 物料的角色是什么？多加的物料干什么去了？
• 炮灰：过量碱的使用，多个点需要消耗碱
• 平衡：过量试剂的使用，反应是平衡反应
• 降解：过量反应试剂，一边降解，一边反应
• 溶剂：例如三乙胺多加，多余部分可能起到溶剂作用。

• 一步反应两次入坑，只因没有写完整方程式
• 2014年，那个时候，虽然我已经工作了5年，但是如果说自己不会做工艺，其实没有错。
• 原研专利信息截图如下

将通常按照上面步骤A制备的 3-{[(2,6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯甲酸甲酯(490 g,1当量)溶于THF(2.45 L,5 vols(体积))中,搅拌,并冷却至 0-3℃。将 1M(三甲基甲硅烷基)胺基锂(在THF中,5.25L 3.7当量)溶液加入到该反应混合物中随后加入 2-氯-4-甲基嘧啶(238g,1.3当量)(在THF中,2.45L  5 vols)。然后将该反应搅拌1小时。用4.5M HC1(3.92L,8 vols)淬灭该反应。除去水层(底层),并弃置。

• 反应研究过HMDSLi的用量，尝试过低于3eq.
• 从方程式书写角度，低于3eq.的实验是没有意义的，但是当时做了。
• 一个用于磺酰胺上氢的消耗，一个用于甲基氢的去除，一个人用于稳定酮（烯醇式），否则酮的活性高于酯。还要考虑水分残留占用一点HMDSLi。

• 反应有甲氧基取代F的杂质，因为磺酰胺底物中有甲醇残留，研究了不同甲醇残留对甲氧基杂质的影响，数据显示即使甲醇控制很低限度，也会产生甲氧基取代F的杂质，奇怪吗？
• 忽略了方程式可以给予的信息，反应会产生甲氧基的。
• 反应副产物是离去的甲氧基，甲氧基可以进攻和氟相连的碳，发生SNAr反应，产生对应杂质。

• 什么样的工序控制，能保证下一个工序的重现
• 什么样的转化终点控制，什么样的杂质清除控制，什么样的浓缩限度控制，什么样的干燥终点控制…

• 什么样的起始原料，能保证目标质量重现
• 什么样的中间体，能保证目标质量重现。

• 物料理化性质对应加料方式（是不是容易出现物料丢失，设备残留，真空带走等）
• 物料对环境影响（易吸潮、容易发生过敏）等

• 固液非均相的搅拌问题、固液非均相体系反应釜底部凹槽问题、液液非均相的搅拌，搅拌依赖的结晶操作，非均相的取样不均风险

• 固体：粘壁、粘稠、过滤困难、转移困难、干燥困难
• 液体：分液困难，看得见相对容易，看不见如何？

• 虽然有高沸点溶剂带蒸，但是，不是有带蒸操作，下一步工序的忍耐就是无限的。
• 实验室浓缩带蒸数据，技术转移到车间，随着真空度的变化，数据会发生变化，一定要考虑设备匹配带来的下一工序的忍耐问题。
• 相似案例，乙醇残留，下一步发生酯交换反应产生杂质，虽然有浓缩操作，但是风险很大，换掉乙醇是根本，控制乙醇残留是手段。

• 物料含水问题，影响下一步反应的工艺案例，比比皆是，不一一列举。

• 碳酸钾粉末和颗粒的故事，不再叙述，中招案例很多。

• 物料粘度大，抽滤困难，离心机虽然可以搞定，但是耗时长，杂质风险高。
• 碱水解酯，调酸析出固体，离心机可以搞定，但是炽灼残渣超标，改用萃取液策略。

• 无缝对接的忍耐度往往更好
• 生搬硬套的忍耐度往往不好
• 知己知彼百战百胜，忍耐度是重现的关键。

工艺研究依据之杂质和收率

杂质是工艺研究的核心

有关物质是核心中的核心，致突变杂质、元素杂质、无机杂质、溶剂杂质等上升不到核心位置，最大程度是距离API很近时，特别关注一下。

绝大数实验设计，都是以杂质研究为核心，杂质是最直接的工艺研究依据，除杂质保收率是常见的平衡问题，但是工艺研究的根本目的是成本控制，杂质和收率都是成本的一部分。

杂质控制和收率无必然联系，但是杂质少的工艺研究起来相对容易，能量弱（温度），力量弱（物料种类少用量少），是控制杂质来源最常规手段，尤其未知杂质的控制。

杂质控制一定要考虑后处理，否则定量收率做好了，分离收率一样完蛋。

工艺研究的一般原则

• 先研究定量收率，再研究分离收率

• 定量收率阶段，一般以主峰面积比为衡量，杂质限度不是主要关注点

• 分离收率阶段，哪些杂质容易去除，哪些杂质很难去除，体系中杂质水平占比会得到更多关注。

• 依据难去除杂质情况，一边进行反应控制研究，一边进行去除纯化研究。

杂质研究的依据问题

未知杂质来源问题？

• 随着原料减少主峰增大，杂质水平是保持不变，还是逐渐变大，还是到一定阶段就不再增大。

• 保持不变，物料种类研究和加料顺序研究

• 逐渐增大，主逆反应和降解反应，温度研究和物料用量研究。

• 一定阶段就不再增大，加料顺序研究和主物料用量研究。

杂质个数问题

• 杂质个数越少，哪怕水平大一些，也越容易研究，重点研究参数优化，其次物料筛选。

• 杂质个数越多，哪怕水平不大，也越难研究，不知道哪个杂质就很难去除，重点研究物料筛选，其次参数优化。

杂质去除问题

• 保收率是杂质去除的核心

• 尝试是最简单粗暴的选择，包括萃取策略，结晶策略和衍生策略。

小结

工艺研究离不开杂质研究，但是不要模板化，例如先研究反应，再研究后处理，反应阶段做不好，后处理更不好，这句话有些绝对了。

理论结合实际，底物不同，策略不同。经验很重要，尝试更重要。